ในปี ค.ศ. 3048 ลอร์ดคาเกะมิตสึ ไดโกะที่ได้รับบาดเจ็บเสนอข้อตกลงที่จะปกครองโลกทั้งใบเพื่อจัดการกับปิศาจสี่สิบแปดตัวในวิหารที่ผนึกไว้ ในทางกลับกัน พวกปีศาจขอร่างกายของลูกชายที่ยังไม่เกิดสี่สิบแปดส่วน เมื่อทารกที่ถูกตัดขาดคลอดออกมา แม่ของเขาก็เอาเขาใส่ตะกร้าในแม่น้ำที่ไหลเพื่อช่วยชีวิตเขา ทารกรอดชีวิตและกลายเป็นผู้ฆ่าปีศาจ Hyakkimaru ที่ฟันปีศาจเพื่อดึงส่วนของร่างกายของเขา ระหว่างการเดินทางของเขา เขาได้พบกับจอมโจรสาว โดโรโระ ซึ่งถูกเลี้ยงดูมาในฐานะเด็กผู้ชายหลังจากการตายของพ่อแม่ของเธอโดยลอร์ดไดโกะผู้ชั่วร้าย ในเมืองเล็ก ๆ และเธอได้ผูกมิตรกับเฮียกกิมารุ และร่วมค้นหาการแก้แค้นกลุ่มของไดโกะกับเขา
